reimagining“成药”

2019年11月5日

野村丹

他们给野村在他的实验室。照片:埃琳娜朱科娃

这个故事最初出现在 突破 杂志

他们给野村的实验室探索下一代疗法发展的人类蛋白质组

在药理学的现代,在一些对人类疾病的战争的最新英雄是生物学家和化学家在化学蛋白质组学工作。术语 蛋白质组 是的混成 蛋白 和 基因组;粗略地说,如果基因组学重点疾病的遗传图谱,蛋白质组学标识的蛋白质可与药物有针对性地防治疾病卫生组织。化学蛋白质组学后者又称chemoproteomics,是在哪家化学蛋白质组学工具组合,以帮助开发这些药物领域。

其中在ESTA研究的领导者是蛋白质组学和化学技术(NB-CPACT)合资成立的联诺华公司,一家大型制药公司诺华大学伯克利分校中心,与世界领先的公立研究型大学。在2017年10月推出,该中心正在开发新技术,进一步新一代疗法对癌症和其他疾病的发现。

“埃斯塔合作一直是我们在药物开发技术工作的催化剂,”说 野村丹,中心主任,在营养学和毒理学(NST),化学,分子和细胞生物学和各部门的教授。 “这是脑力,创新,和大型制药公司的基础设施结合了学术界解决蓝天思想的创造力的机会。”

蛋白质组包括多于20000个人蛋白。大约90%似乎是不可思议的 - 或分子,在医药方面,“undruggable。”为什么?他们似乎没有因为一个“口袋”,在其中插入的药物。在蛋白质确实有这样一个口袋,这可能是一个深槽或仅仅压痕生理细微差别。想象一下,一个微小的棒球手套等待捕捉小分子药物会破坏蛋白质的功能。不过,野村指出,“没有多少蛋白质是酶或受体具有该制作精美的口袋是为了结合化学物质或代谢物。”换句话说,自然它们的功能并不需要他们有一个口袋。它们的蛋白质或也许“体型”键与另一种类型的接口的完全,一个具有完全平坦的表面。

chemoproteomic使用一种称为基于活动的蛋白质谱(FF)技术,野村的实验室已经开始通过定位新的蛋白质的口袋,或“热点”,可以用于疾病的治疗靶点应对undruggable蛋白质的问题。其中这些发现涉及使用的抗癌产品的所谓天然睡茄素A,这来自于冬樱花(睡茄),长期以来一直知道帮助关节炎和痛风的治疗。 在2017年野村的实验室能够睡茄素上使用目标和激活的蛋白质迄今undruggable:肿瘤抑制酶称为蛋白磷酸酶2A,这损害乳腺癌。

和球队有信心可以做得更多。 “这是一个很大的挑战,”野村说。 “但我们相信,我们能够帮助那些通过寻找新的方法来药物移动在人类疾病的治疗针‘undruggable。’”

化学柯川

野村在一个小镇上长大的圣加布里埃尔山脚下,在美国加利福尼亚州南部。我开始成为一名爵士音乐家,由约翰柯川音乐的复杂敬畏,以为我可以追求科学“就在身边。”我在伊士曼音乐学院,但在最后获得了奖学金,以学习萨克斯瞬间改变方向走,来到伯克利分校,开始了职业生涯,作为一个化学生物学家。作为一个大学生,在野村分子和细胞生物学专业,并曾在卓越和毒理学教授约翰NST casida(2029至18年)的实验室。我在casida实验室呆上作为一个研究生,在2008年的收入在分子毒理学博士学位。

接下来,野村三年由Cravatt奔,谁发明ALPPs运行的实验室在斯克利普斯研究所博士后开始了工作。这是那里学习化学野村开始生物学,癌症和神经退行性疾病和搜查毒品这将减缓或停止可能危及生命的这些条件。在他的突破ESTA期间,在神经科学界广泛认可的一个,是寻找一种方法来使用抑制剂阻断,以降低脑部炎症和神经退行性疾病预防酶业主的活动。

建立一个兵工厂抗癌

最近ALPPs有反复使野村超出他的研究途径延伸到酶和蛋白质在细胞即通过协作与诺华公司蓬勃发展的所有工作。今年六月, 第一篇论文之一 前来NB-CPACT的出发表于 自然化学生物学。在这项研究中,研究小组利用ALPPs查明如何自然的另一种化合物,称为nimbolide,这是从楝树得到的(印楝)可能在癌症的药物疗法中使用。

楝树生长在印度次大陆,以及在中国,巴西和西非。在红木家族的常青树,它可以长到65英尺高,拥有200年的寿命。如今,印楝油是俗称作为驱虫剂。然而,苦楝树皮,被用来治疗疟疾和溃疡;果实有,被用作糖尿病和麻风病的补救措施;和用于帮助叶子已经心血管疾病的预防和胰腺癌。

“人们一直在分离天然的产品,百年来,”野村说。 “它已经成为我的一种执着,了解这些化学物质是如何工作的,以及如何利用chemoproteomics来辅助治疗人类疾病的巨大力量。”

野村的目的,nimbolide这是一个顽强的化学物质可以绑定到名为rnf114细胞蛋白。 rnf114是E3连接酶的蛋白质,其功能是标签其他蛋白质用于消除由“移动垃圾桶”,这对于细胞自然降解的蛋白质不再有使用。 nimbolide重视rnf114和损害能力,降低其肿瘤抑制某些,导致抗癌蛋白质的可用性的增加,癌细胞的死亡。

杰西卡Spradlin

杰西卡Spradlin实验室。照片:埃琳娜朱科娃

对于 杰西卡Spradlin在野村的实验室和第一作者四年级研究生上最nimbolide研究项目一开始是随意的努力更多地了解nimbolide如何杀死癌细胞的功能。当Spradlin但发现nimbolide的E3连接酶的目标,该项目拿了一个独特的转折。

她野村协同 汤姆maimone在化学和科学家从诺华推测,他们也许能利用nimbolide招募rnf114到致癌蛋白标记,对于破坏本部门的实验室。已知的有针对性的蛋白质降解,标记特定的蛋白质销毁的这种做法已经起飞,在药物发现,在过去的几年里。据野村证券的一个主要挑战是很少有这为其招募人员E3连接酶分子可以用于该标签会导致癌症的蛋白质和其他疾病的那个。该小组的发现增加了阿森纳nimbolide。

“在我们的化学生物学家的训练,我们被教导与思维定式的跨学科方法的问题,所以它可以是令人沮丧有一个想法,我们不能跟进,由于缺乏必要的实验工具或专业知识,” Spradlin说,反映了那个NB-CPACT为她创造的机会和所涉及的其他科学家。 “此次合作开启了大门,我的研究。”超过35名研究人员来自全国各地校园NB-CPACT,包括教师,博士后,研究生和本科生的助教,野村笔记目前参与。

野村是看好在未来的科学进步,资源和考虑共享知识创造途径的合作他的团队,他是相信科学家将能够访问的蛋白质内的小区的最终百分之百。 “我们已经发现分子的能力结合口袋的兴趣,几乎任何蛋白质,”我说。 “现在的问题是,如何需要多长时间找到单个分子将分别装入口袋 跨越每个单个蛋白质? 现在,我们要优先考虑这些指标或途径,我们知道是人类疾病的主要驱动力。这将是改变游戏规则。“