卡罗琳Bertozzi教授的glycorevolution

2020年2月3日

Carolyn Bertozzi

Credit: Will Ludwig/C&EN/Laura Morton Photography

glycoscience传道花了她的职业生涯照明糖衣结构我们的细胞的重要性。因为她从生物的建筑变成建筑工具生物技术公司,她会看到皈依了新一波?

什么时候 卡罗琳Bertozzi教授S(博士'93, 化学)四年级生正试图选择一个仪器在学校里玩,她问他什么他的朋友们挑选。被选中她从十几个孩子吹黑管,并且去了小号的屈指可数。好吧,她按下,但做了什么,没有人接的仪器?您有机会在这里填写一个利基,她解释说,是对人的每一个人都很重要。

于是就出现了,去年,Bertozzi教授的启动,拖着个长号滑去上学。

它的建议往往是她给了她在斯坦福大学的学生,因为他们认为把重点放在和磨练技能,所以他们会是未来的雇主吸引力的科学领域。你怎么能唯一有用吗?

此外,它是一种理念,那拥抱Bertozzi教授自己。化学生物学家花费了她的职业生涯,作为一个传道者 glycoscience,一个复杂的领域长期被贬为生物学的边缘。由于许多工具的她制定明确的糖结构,或聚糖的作用,涂层我们的细胞,她可以说是在她的领域的科学家成为最有用的一个。

在2015年,Bertozzi教授从皇冠体育官网的跃升,斯坦福大学,一动就推她本身打算科学和更广泛的领域,以及超越目前进入生物工具和产品。从那时起,她开始 五家公司 专注于技术,包括诊断,药物结合,都在聚糖接地。同时她承担起了医药和创业社区资本更加突出的位置。 Bertozzi教授的创业支点可能已经奠定了一些她早就设想的基础:一个glycoscience革命。

随着我们的细胞都涂复杂的糖结构做极为重要的工作,就像给形状或蛋白质促进其细胞之间的喋喋不休。但搞清楚这些结构功能,更不用说合成或利用它们,可以是一个艰巨的任务。

Bertozzi教授说ESTA复杂遇事推诿碳水化合物通常的科学观望。 glycoscience并不在她的雷达作为哈佛大学本科,但是当她避让进入该领域作为大学伯克利分校的研究生,她看到了一个积极进取的化学家存在巨大的机会。

“我从来没有听说过ESTA类生物分子的那名以及重要的蛋白质和核酸的,”她回忆道。 “作为一名化学家,在glycoscience领域是有吸引力,因为这些分子很是复杂的,它们的合成不是一个解决问题。”大牌化学实验室是小打小闹在合成一块,但生物学家的目光是正视蛋白质和核酸酸,它可以很容易地被再制造和研究。

“我有ESTA想也许这是要去功率一些glycoscience革命的化学家,” Bertozzi教授说。如果她把她的精力在那里,她会在一楼。

于是就出现了Bertozzi教授这时候推出,1996年她在伯克利实验室,她上升到突出通过快速制定方法探索对细胞糖的结构和功能。她早期的工作全裸但平凡的问题:是否有可能做一个活的有机体中的有机化学反应?

她的回答开辟了化学生物学的一个新分支。在早期,Bertozzi教授的研究小组能够哄表达聚糖,一个会不会破坏细胞的例行常规,这成为在细胞表面上做化学柄细胞。

这些早期的实验感到“蓝天疯了,回忆说:”顺利Marcaurelle(博士,'01, 化学)Bertozzi教授的研究小组于1997年加入世卫组织,现在是葛兰素史克化学的董事。 “她很大胆,不怕承担大思路。”

该技术被称为最终Bertozzi教授“生物正交化学”提供的跳板了广泛的应用,生物工具,当然,但后来成像,诊断和治疗的发展。 Bertozzi教授一跃成为科学聚光灯下的工作。到1999年,仅为33,并与迅速增长的群体,她获得了麦克阿瑟奖学金,通常被称为“天才奖”。

她的组在接下来的十年生产用于成像聚糖技术,显影方法可以在装饰糖的在活生物体细胞中的移阵列,斑马鱼最终偷看源源不断。在当时,一个突出的同行相比,斑马鱼工作为“通过生物跟踪碳水化合物全球定位系统。”

当年度科学记者和引文跟踪,一年后,把Bertozzi教授他们对诺贝尔化学奖的获奖者潜在的短名单,这是因为这些生物正交化学技术的影响。

奥尼尔德瓦拉杰,在加利福尼亚州圣迭戈大学的化学生物学家,回忆是一个研究生,看到Bertozzi教授作专题演讲关于斑马鱼的工作。他的心被吹。德瓦拉杰是一个electrochemist并考虑切换到一个新的领域。 “当我我真的很想决定的是她在生物正交化学创造了一个运动的一部分,”我回忆道。

德瓦拉杰,WHO已经成为一名超级巨星化学生物学的东西,Bertozzi教授随着信贷有可能呈现化妆在细胞表面和足够强大的速度不够快发生,他们可以实际应用的化学反应。

虽然她成功的科学走出大门,Bertozzi教授说,她在努力寻找她的立足点INITIALLY作为一个领导者和主要研究者。 “我前两年为pi,我想我做的每一个错误有新秀化妆,”她说。

正式的指导很少是可当时新来的教授,所以Bertozzi教授发现自己服用线索从旧的教师,谁给她的建议往往是被过时或没有嘲笑要么用她的个性。她觉得有压力,申请资助她已经准备好,并混淆人当问及她的任期策略之前。她的工作不仅是要做好科学和火车优秀的科学家?

“过了一段时间对我来说,只是一种滤除噪声的,只是弄清楚如何处置不好的建议,并尽量真实,我自己,” Bertozzi教授说。

幸运的是,她的真实的自己竟然是一个特殊的领导者。

“我卡罗琳一见面就招募访问,它的排序改变了我的整个世界的看法,说:”珍妮弗Prescher(博士'06, 化学),世界卫生组织于2001年在皇冠体育官网到来,现在是加州大学尔湾分校大学的化学生物学家。 Prescher HAD追求全合成的每一个意图,但作为Bertozzi教授奠定了她的视线,“我就迷上了。”与此同时,Prescher,像许多Bertozzi教授最早的学生,生物学有一点知识,甚至是碳水化合物的了解较少化学。

“我几乎连知道什么是氨基酸,在当时,我从来没有使用吸管笔在我的生活,回忆说:” Prescher。她坦言一切都交给Bertozzi教授,世界卫生组织却轻描淡写地说:“学什么更好的地方吗?” 

许多Bertozzi教授的早期让学生喜欢与化学生物学家某些计划为他们未来的故事,只是让他们在短短的几分钟内颠覆。

“她有领导力的一个非常独特的风格,”查坦·科斯拉,化学工程师,他从Bertozzi教授伯克利分校招收斯坦福说。当推来定义她的独特是什么让科斯拉笑。 “我认识卡罗琳非常好多年,我们的事业或多或少平行对方,”我说,走了好一会。 “我一直在想我们每次开会坐的时间来弄清楚这一点我自己。”

科斯拉有几个理论,虽然。 “我认为她听非常仔细并很快建立连接。”但也有一个更短暂的品质保证,科斯拉说,我很少遇到。 “她有一个个人的接触,使人们觉得他们想和她在一起,他们希望看到她的成功,想要做什么,他们可以使她的视力他们。”

Bertozzi教授的实验室,因为即使推出了工具之后,工具,使它更容易为科学家探索和利用我们的细胞的含糖檐,翻译信息转换成电流的诊断或治疗进一步关闭。

科学和技术原因,碳水化合物却得不到同样的爱如蛋白质,脂类和核酸的很多,但喜欢指出Bertozzi教授一个基本问题:glycoscience传统上不上大学,甚至研究生的核心科学课程的一部分学校,这意味着约糖结构的许多基本的事实是最超出科学家的范围。

她举了一个例子:从高中生到诺贝尔奖得主生物,很多人都可以背出DNA中的四个字母并能甚至可能会背诵所有20种氨基酸组成蛋白质。 “但是,如果我问他有多少积木在你聚糖?我保证你没有诺贝尔奖获得者在斯坦福知道ESTA的基本信息。“(答案,顺便说一句,是九)。

它使推想法走出实验室艰难的。在伯克利,Bertozzi教授也开始两家公司,红杉生物科学和生物科学能根据她控制聚糖对蛋白质的位置的知识。

但是她开始坐卧不宁。 “我有点伯克利觉得我已经达到了某种高原在我们这里做的,”她说。 “这是伟大的基础科学和化学真正伟大的研究生是因为顶尖的。但它是真的很难,我想怎么翻译关于诊所[思想]“。

Bertozzi教授说,她第一次注意到其他机构的转化更多的思维定式在伯克利分校和加州大学旧金山分校的联合务虚会。 “当加州大学旧金山分校的人会说话,它一样,药物化学,”她说。 “这真的让我吃惊,年复一年。我们正在做的和新的成像探测器开发平台技术,以及他们试图为使药。“

她发散的意识越来越尖锐大约十年前,当她的实验室开始探索siglecs,家族14种蛋白质修饰的免疫细胞,然后寻找有一个叫唾液酸的糖封顶聚糖的表面。 (的Siglec为速记“唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素”)。

认为细胞表面的页盲文的,与凸起的点作为聚糖,Bertozzi教授说。在siglecs像的手指,在搜索一个特定的模式在页面上轻轻移动。当对一个模式一个刷子将它识别,免疫细胞,它是在反应:它可能会杀了帮助入侵者或宿主细胞走了歪,发送,或者根本什么也不做。

一个良好的50年里,研究人员在癌细胞表面糖链模式注意到了这些变化。现场想出了各种各样的想法来解释他们的存在为基础的理论Bertozzi教授认为“骗人的垃圾。”

在一系列论文,Bertozzi教授什么表现为糖基化转变的真正含义。实际上是癌细胞装饰唾液酸自己与那些聚糖,这是排列成图案siglecs这解释为“什么都不做。”

If the concept of a cancer cell hiding behind a “do nothing” molecule sounds familiar, it should: a class of cancer immunotherapies called checkpoint inhibitors works on an analogous system in immune cells called T cells. 什么时候 a T-cell receptor called PD-1 binds to its partner, PD-L1, on a cancer cell, the immune cell lets the cancer cell pass by. The scientists who discovered this process received the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Approved drugs like Merck & Co.’s Keytruda prevent that connection by binding to PD-1, while others, like Roche’s Tecentriq, bind to PD-L1. Blinders removed, the immune cells can go on to kill the cancer cells.

Bertozzi教授已经开始考虑的方法来破坏的Siglec-唾液酸相互作用斯拉当从斯坦福调用。给了他全权聘请20名教职员工新机构被称为CHEM-H(简称化学,工程,医学,为人类健康)。这组我想包括一些资深的人会发挥作用和领导提供了新生的企业更广泛的知名度。伯克利Bertozzi教授将永远离开?

斯坦福收到两次试图招募Bertozzi教授。有两次,她就没有说。

但是,这一次是不同的。科斯拉告诉她,我试图说服彼得·金加盟机构,太。在他长达十年之久的限制作为默克研究的首席结束,金最后要关闭复活现场发生的抗体成为keytruda。随着心态,她的计划siglecs顶部,Bertozzi教授的理由,“有什么更好的人来指导我的想法?”

此外,她怀着遗憾刺痛了她的职业生涯移至不作出大胆的早些时候。当麻省理工学院和哈佛大学Broad研究院的构想,试图说服领导其她搬回到她的家乡波士顿参加。 “无论如何我拒绝了,这是现在我说相当惊人,” Bertozzi教授笑着说。

在2015年中期,她的家人搬到Bertozzi教授约一小时的路程,并在斯坦福大学开设了实验室。她的第一个项目出现了以设计为从癌细胞聚糖年底剥离了唾液酸的方法。

转会斯坦福开始Bertozzi教授的已经传奇生涯的新篇章。她的第一年,她和保罗·克罗克,世界卫生组织glycoimmunologist发现siglecs,共同创办 palleon药品 开发抗体唾液酸酶这将作为共轭glycoimmune检查点抑制剂。

在不到5年以来则Bertozzi教授已经开始四家公司更多。在2017年,她加入了礼来公司的董事会成员,去年她的Versant Ventures公司签署是独家顾问。

Bertozzi教授认为她的创业激情,以自然的合作也泡了在斯坦福大学的方式不伯克利他们做到了。例如,从医学院的同事们关于世卫组织听到居民glycoscientist会伸出有了一个有趣的聚糖编码基因。当它们穿过筛选药物靶点来了。

和新类型的学生纷纷涌向她的实验室组件他们各有不同的背景和更治疗倾斜。玛丽Hollenhorst,例如,来到Bertozzi教授完成她的酶学和临床培训博士在内科后。她的博士后,Hollenhorst想探索凝血障碍。该事实证明唾液酸涂层血小板的表面上。在Bertozzi教授的实验室,Hollenhorst正在试图找出用于制造血小板那sialoglycans上,朝向劫持机械的眼睛检查的时间长度的血细胞在体内萦绕机械。

Bertozzi教授让她一次移动。当生物技术产业已经成熟的类型来发现她的实验室出来的。斯图尔特·施赖伯,Broad研究院的创始人之一,说今天的观点关于人类生物学“不指向传统路径的药物发现。”风险投资商和制药公司越来越舒适的想法,生物学混乱不堪;简单的激酶抑制剂或过去的抗体药物的可能分子奇怪的​​外观和行为随着越来越多的复杂性让路。

事实上,Bertozzi教授的创业作品反映了新的治疗方法也凌乱,复杂的方法。她的公司正在开发新一代技术,包括抗体偶联药物,快速诊断和glycoproteomics的。

她最近的生物技术公司,治疗利西亚,以迅雷不及掩耳之势走到了一起。它收敛了一种新的观察中的一个热点领域,她的纪录,她的激情,开放获取出版的一个。

在2019年三月,Bertozzi教授的研究小组砰的一声扔到纸到预印本服务器chemrxiv大约一 新类分子称为溶酶体靶向嵌合体或lytacs。这项工作是在蛋白质降解一个新的转折,驾驶致病蛋白质的细胞垃圾桶的方式。在蛋白质降解多的工作着重于构建双功能的小分子使用一端系绳的蛋白质和其他抢的酶,有助于标签的蛋白质在蛋白酶体分解。

药物开发是由思想降解菌,可以消除蛋白质他们发现无法关闭与传统的小分子激发。但有一个问题:当前降解菌只能摆脱挂在细胞中的蛋白质内的。

这是lytacs Bertozzi教授扩大范围外蛋白质。这个概念是相对简单:将抗体工程化以表达一种聚糖即肉牛选择的蛋白质由溶酶体内化,降解酶的细胞成分轴承座满。它创造了一个即时的轰动。表明本文方法向下突破可有效-细胞,至少,一些著名的癌症和心血管疾病的药物靶点。

Bertozzi教授说,她把纸预印lytacs服务器上,主要是因为她打算谈论在一次会议上的工作,并希望观众有一个参考点。几乎同时,制药企业和投资者向她伸出。 “很明显,是为这胃口,我没有在当时完全理解,”她说。

Versant的风险投资公司,早先Bertozzi教授为另一家公司的士兵顾问,结束了技术授权,成为利西亚的基础。公司走到了一起出版以来把它做成了同行评审期刊,一个事件的序列Bertozzi教授看来几乎是头晕约什面前。她制作的研究可以免费获得一个强有力的倡导者,并在2014年,她在开放获取期刊的首席签署担任主编 ACS中央科学, published by C&EN’s parent organization, the American 化学ical Society.

就其本身而言,Versant公司看到了机会,探讨什么意见都作为细胞外降解Bertozzi教授公司的基石,在把作为顾问。 “有机会搭档她的不仅仅是她的最初发布更广泛,”董事总经理克莱尔的Versant小泽说。 “她是一个非常广泛的思想家。”

Bertozzi教授在推进glycoscience作用是不可否认的,但同事和同行们迅速强调她训练有素的科学家的广泛影响。她的生活变得忙碌,她仍然致力于提高糖福音的新一代。

“她的不断关注ADH ESTA下一代化学生物学家,这真的帮助推动了球队,”施赖伯的广说。 “那我在我自己看到实验室的卡罗琳的影响。”

说起Bertozzi教授大家的解释简单来说凌乱的化学和生物的概念特别的诀窍,技能她一直传下来的她的学生。手稿不只是来回传送或谷歌文档编辑匿名。 Bertozzi教授的作品一对一与学生,要求他们“通过一段由句子,段落句子,然后是”朗读他们的文章,Prescher回忆。 “你不能只是看它通常是在她的电脑,你必须‘看它很乐意。’我还是做了这一天。”

在她的那个助理教授,马拉松式的会议莫非那些凌晨直到最后的早晨。现与妻子和三个孩子,Bertozzi教授避免熬夜,但研究生仍惊叹过的纸块写每周两小时的中午,她的时间表。

“第一次,整个事情被改写,” kayvon Pedram,一个五年级学生,Bertozzi教授的研究小组说。 “然后第二个,但第三次,或者你写文章,你已经得到了如何正确地做到这一点的感觉。她做这个惊人的事情,她可以做一个非常复杂的结果集或假设真的易消化的和简单的。“

此外Bertozzi教授的传授软技能定义了某些那种领导者,一个是创意和苛刻的,但也存在与关怀。

是的,她在小号和单簧管的海洋科学的幻灯片长号,但它是关于比研究更。 “她是非常慷慨的与她的时间和精力,” Pedram说。 “如果你问什么她认为卡罗琳关于某个特定的问题,她都会把她的全部注意力就这个问题,她的全部知识,它回答她最好的能力。”

那多愁善感初听,但许多学生,同事,和同龄人投以同样的感悟:交谈Bertozzi教授后,你只是觉得更好地了解您的预习科学。

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